El grupo de investigación del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica (IMIBIC), la Universidad de Córdoba y el CIBEROBN de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición liderado por el Profesor Manuel Tena-Sempere elucida algunos de los actores y mecanismos del sistema nervioso implicados en el control metabólico de la pubertad y sus alteraciones asociadas a patologías metabólicas como la anorexia y la obesidad.

La pubertad es una etapa crítica del desarrollo, durante la que se producen una serie de cambios corporales y psicológicos que se asocian a la adquisición de la capacidad reproductiva. Dada la complejidad de este fenómeno, múltiples factores cooperan para asegurar el correcto proceso de la maduración puberal. Entre estos elementos destaca la herencia genética, los factores ambientales y el estado metabólico y nutricional del organismo. En este estudio llevado a cabo en modelos preclínicos, los investigadores del IMIBIC, la UCO y el CIBEROBN han demostrado que el sensor energético AMPK se activa para retrasar la pubertad en condiciones de balance energético negativo provocado por una nutrición deficiente. Este efecto se produce por una supresión en la producción de las kisspeptinas, moléculas cerebrales que activan el sistema reproductor y que son imprescindibles para la correcta maduración puberal y por tanto, para que la pubertad comience a una edad adecuada.

El grupo de investigación de regulación hormonal del balance energético, la pubertad y la reproducción, dirigido por el Dr. Manuel Tena-Sempere, pone de manifiesto por primera vez la existencia de un nuevo circuito regulador por el cual las señales metabólicas, derivadas de situaciones como la delgadez o la obesidad tempranas alteran la edad de inicio de la pubertad.

La pubertad es un periodo madurativo clave en la vida de toda persona, en el que se alcanza un completo desarrollo corporal y psicológico, además de la capacidad reproductiva. En los últimos años, ha crecido el interés por el estudio de los mecanismos genéticos, nerviosos y hormonales responsables del control de la pubertad, no sólo por la importancia del fenómeno en sí, sino también porque se han observado cambios en la edad de la pubertad en numerosos países.

Un estudio internacional con investigadores de la UCO y del IMIBIC define los mecanismos moleculares que determinan la maduración sexual y sus alteraciones

El despertar sexual en la pubertad depende de señales enviadas desde el cerebro. La señal neuronal nace en el hipotálamo y debe llegar a los testículos o los ovarios, pero unas moléculas pueden actuar como semáforos modulando esta señal. Si están en verde, la pubertad progresa y se alcanza una función gonadal completa, propia del individuo adulto. Si está en rojo, la señal se detiene y se produce ausencia en pubertad e hipogonadismo. Descubrir dónde están estos reguladores es clave para poder diseñar tratamientos más precisos en enfermedades en las que está alterada la función reproductiva. A partir del estudio de las bases moleculares del hipogonadismo congénito, un grupo de investigadores de la Universidad de Córdoba y del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), en colaboración con otros grupos europeos, profundiza en el conocimiento del sistema reproductivo de hombres y mujeres.

El hipogonadismo congénito es una alteración que padece uno de cada diez mil individuos aproximadamente y causa infertilidad, además de posibles problemas en el crecimiento y alteraciones psicológicas. Este trastorno, considerado enfermedad rara por su baja prevalencia en la población, puede estar causado por la deficiencia de una señal cerebral, el GnRH. La ausencia de esta señal impide el desarrollo sexual pleno del individuo. La interrupción de esta señal, que cae desde el hipotálamo a los órganos sexuales como una cascada, causa diferentes problemas al individuo, desde retraso en el crecimiento o en la pubertad a la esterilidad.

El grupo de investigadores dirigido por el catedrático de la UCO Manuel Tena Sempere forma parte de una red europea de expertos en salud sexual y reproductiva. Coordinado por la Universidad de Lausana (Suiza), el equipo internacional ha publicado recientemente en Nature Reviews Endocrinology un documento de consenso acerca de las bases moleculares y las estrategias diagnósticas y terapéuticas del hipogonadismo congénito. La revista científica sobre endocrinología pertenece al grupo editorial Nature. En el artículo se muestran algunos mecanismos genéticos relacionados con la enfermedad, descubiertos recientemente y que pueden ser de gran ayuda para nuevos tratamientos a pacientes.

Semáforos entre el cerebro y los órganos sexuales

Precisamente, descubrir dónde están estos reguladores es clave para poder diseñar tratamientos más precisos en trastornos de la pubertad y la función reproductora. El equipo científico, compuesto por especialistas de varias disciplinas, ha determinado en qué cruces están los semáforos que pueden interrumpir la señal. Estos reguladores son genes alterados que funcionan defectuosamente. Además, puede haber factores externos relacionados con los hábitos alimenticios de los individuos, así como elementos ambientales que interfieren con la maduración y la función de dichos circuitos cerebrales. Mediante la declaración de consenso publicada ahora, los especialistas de todo el planeta pueden desarrollar enfoques más eficientes para sus pacientes en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. De los 25 grupos de investigación participantes en el estudio, el de la Universidad de Córdoba y el IMIBIC es el único español.

Según explica Manuel Tena Sempere, una forma frecuente del hipogonadismo congénito, denominado CHH por sus siglas en inglés, es el llamado síndrome de Kallmann, “una enfermedad genética de causa múltiple que resulta de un problema de desarrollo en las neuronas que controlan el eje reproductor”. Aquí la cascada neuronal se ve interrumpida durante la gestación. Cuando llega la pubertad, el individuo no adquiere de forma completa su capacidad sexual. Además, puede producir alteraciones en el crecimiento y también problemas de índole psicológica por el choque que se produce en el adolescente al ver frenada su madurez sexual.

Raíz genética y otros factores

Los científicos han identificado recientemente algunos de los genes implicados en el síndrome de Kallmann, esos semáforos que actúan entre el cerebro y los testículos o los ovarios. Pese a todo, hay una importante fracción de CHH cuya causa genética no está del todo identificada. En el estudio de esos mecanismos íntimos de la maduración sexual, los científicos pretenden tanto dar respuesta a enfermedades extremas, como el hipogonadismo, como generar un conocimiento básico del funcionamiento de nuestros órganos reproductores. “El papel de nuestro grupo es conocer las bases fisiopatológicas de la función reproductiva y sus enfermedades”, resume Tena Sempere.

Para complicar la situación, hay una parte del hipogonadismo que no es genético, sino que el individuo lo adquiere por otros factores. Uno de ellos es la obesidad, con índices de masa corporal de más de 30. En última instancia, este hipogonadismo puede producir problemas de la salud, especialmente en varones, por la reducción de testosterona. En este sentido, el sobrepeso que produce hipogonadismo pudiera desembocar en problemas de erección, disminución de la libido y, en general, alteraciones en la salud sexual. Por otra parte, la enfermedad puede actuar como potenciador de enfermedades metabólicas como la diabetes. “Es un círculo vicioso”, resume Tena Sempere.

Avances desde Córdoba

La aportación internacional del grupo de investigación de la UCO y el IMIBIC se dirige a desentrañar algunos de los mecanismos básicos de la pubertad y la función reproductiva. Uno de ellos es la caracterización de uno de los interruptores que actúan en la cascada neuronal. Llamadas kisspeptinas, estas proteínas actúan como interruptores en la pubertad, permitiendo desde entonces la función reproductiva. Otro es la forma en la que se produce la retroalimentación en el círculo vicioso de la obesidad, el hipogonadismo y la enfermedad metabólica. “Tomar enfermedades como modelo nos permite conocer con mayor precisión la función del eje reproductivo y, a su vez, poder ayudar en el tratamiento de estas enfermedades”, explica Tena Sempere.

Para ello, se emplea un sistema de investigación llamado traslacional. “Tratamos de conocer las causas en la cama del paciente y llevarlas al laboratorio y desandar ese camino con soluciones del laboratorio al paciente”, describe el catedrático de la UCO. La red europea de la que forma parte el equipo reúne tanto a investigadores básicos como clínicos. El abordaje, por ello, es multidisciplinar.

Boehm, Bouloux, Dattani, De Roux, Dodé, Dunkel, Dwyer, Giacobin, Hardelin, Juul, Maghnie, Pitteloud, Prevot, Raivio, Tena Sempere, Quinton, Young. ‘Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism--pathogenesis, diagnosis and treatment’. Nature Reviews Endocrinology 2015 Sep; 11(9):547-64. doi: 10.1038/nrendo.2015.112. Epub 2015 Jul 21.

El jueves,20 de octubre, a las 13 horas, en el aula 5 del Hospital Universitario Reina Sofía ( Edificio de Consultas Externas nivel -1) y dentro de la programación del IMIBIC, Sergio R. Ojeda, del Oregon National Primate Research Center / Oregon Health & Science University , hablará sobre " Using systems Biology to gain Insights into the Genetic and Epigenetic Mechanisms controlling Female Puberty".